Talasemi

Talasemiler, ayada globin zincir sentezinin azalmasına neden olan mutasyonların yol açtığı heterojen bir grup genetik hastalıktır. Sonuç olarak hemoglobin seviyesi düşüktür ve rölatif olarak daha fazla üretilen globin zinciri eritrosit anomalilerine neden olur.

Moleküler Patogenez

Talasemi lerde görülen moleküler defektlerin oldukça karışık bir yapısı vardır. Bunlar otozomal kodominant geçişlidir. Hatırlanacağı gibi, yetişkin hemoglobini ya da HbA iki a ve iki zincirinden oluşan bir tetramerdir. A zincirleri, her biri iki farklı l numaralı kromozomda bulunan iki a globin geni tarafından kodlanırlar. Bunun tam tersi, zincirleri 16 numaralı kromozomda sınırlandırılmış tek bir globin geni tarafından kodlanırlar. Talasemiyse neden olan mutasyonlar Akdeniz, Afrika ve

Asya popülâsyonlarında sık görülür. Klinik özellikler hastadaki allellerin özgün kombinasyonuna bağlı olarak çeşitlilik gösterir. B-Talasemi Talasemi ile ilişkili globin mutasyonları iki kategoride incelenebilir: (1), ~-globin zincirlerinin hiç üretilmediği O ve (2) Azalmış fakat saptanabilir düzeylerde -globin sentezinin görüldüğü, talasemi genlerinin incelenmesiyle, bu hastalıktan sorumlu 10ü'den fazla mutasyon saptanmıştır. Bunların büyük bir kısrru tek bir baz değişiminden kaynaklanmaktadır. Birtek anormal allele sahip olan kişiler talasemi minör ya da talasemi trait söz konusudur. Bu durum asemptomatik ya da oldukça hafif olarak semptomatiktir. İki Bole B+ alleli bulunan kişiler B-talasemi majördür. İki B+ alleli olan kişilerde ise B-talasemi intermedia olarak adlandınlan daha hafif bir hastalık görülür. Atalasemilerden farklı olarak, {3-talasemilerde nadiren gen delesyonları mevcuttur

• Promoter bölge, transkripsiyonun başlamasını ve hızını kontrol eder. Buna bağlı olarak promoter bölgedeki baz dizisinin sırasını etkileyen mutasyonlar globin gen transkripsiyonunun azalmasına yol açarlar. Az miktarda B-globin üretildiğinden bu alleller B+ olarak adlandınlırlar.

• Kodlama bölgelerinde bulunan baz sıralanmalarındaki mutasyonlar genellikle daha ciddi sonuçlar doğurur. Örneğin; bazı vakalarda aksonlardan birindeki bir tek nükleotid değişimi, B-globin mesajcı RNA'sının (MRNA) translasyonunu engelleyerek bir sonlanma ya da "durma" kodonunun oluşumuna neden olur. Erken sonlanma B-globin üretimini tamamen durmasına yol açar. Bu tip alleller BO olarak adlandırılırlar.

• Normalden farklı MRNA işlemlerine yol açan mutasyonlar {3-talasemilerin en sık sebebidir. Bunların çoğu intronları etkiler, fakat bazıları da aksonlarda 10-kalizedir. Eğer mutasyonlar normal parçaların bağlantı noktalarının değişimine neden olursa, bağlantı meydana gelmez ve üretilen tüm MRNA anormal olur. Bağlanmayan MRNA nukleusta parçalanır ve B-globin üretilemez. Bazı mutasyonlar intronları normal intronekson bağlantı noktalarından uzak bölgelerde etkileyebilirler. Bu mutasyonlar anormal bölgelerde, örneğin intron içinde, bağlantı enzimlerine substrat oluşturacak yeni alanlar yaratır. Normal bağlantı bölgeleri etkilenmemiş olduklarından, hem normal hem de anormal bağlanmalar oluşur. ormal B-globin mRNA'nın düzeyi düşüktür fakat tamamen eksik değildir. Bağ-lantı noktası mutasyonları, bölgelerine bağlı olarak BO ya da B+ al1el oluşumuna neden olurlar.

{3-talasemilerde meydana gelen aneminin patogenezinde iki faktörün önemli rolü vardır. Azalmış B-globin sentezi yetersiz HbA üretimine yol açar. Bu nedenle MCHC düşüktür ve hücreler hipokromik ve Mikrositik olarak gözlenirler. Bundan daha önemli olan diğer özellik eritrosit hemoliridir. Bunun nedeni ~-globin zincirleri ile c-globin zincirlerinin üretimi arasındaki dengesizliktir. Serbest a zincirleri eritrositler içinde çökelen çözülemeyen agregatlar meydana getirirler. Bunlar hücre membranma zarar vererek ekstra vasküler hemolize uğramalarına neden olurlar. Kemik iliğindeki eritroblastlar da aynı mekanizma ile hasar görürler. Ağır ~-talasemilerde eritroid öncüllerin büyük bir kısmı eritrosite mat üre olamadan yok edilirler. Eritroid öncüllerin intramedüller olarak yok edilmesinin (etkisiz (inefektif) eritropoiez) başka bir istenmeyen etkisi daha vardır: diyetle alınan demirin artmış emilimi ve bunun sonucu olarak bu hastalarda görülen demir birikimi. Talasernl a-talaseminin moleküler temelleri, o-talaserrıininkilerden oldukça farklıdır. ~-ta1asemilerin çoğu o-globin gen lokuslanndan birinin ya da birkaçının yok olmasına neden olan delesyonları sonucu gelişirler.

Hastalığın şiddeti eksik olan o-globin zincirlerinin sayısına bağlıdır. Örneğin tek bir o-globin geninin kaybı sessiz taşı-yıkılık durumuna neden olurken, dört o-globin geninin hepsinin birden kaybı in utero fet al ölüm ile sonuçlanır. Çünkü böyle bir durumda kanı n oksijen taşıma kapasitesi yoktur. Üç a-globin geninin kaybı sonucu globinlesin ve a-globin olmayan diğer globin tiplerinin nispeten fazlalığı söz konusu olur. Fazla ~-globin (ya da hayatın erken döneminde y-globin) nispeten daha dengeli olan 4 ve y4 tetramerlerini oluşturur. ~4 tetramerleri HbH, y4 tetramerleri Hb Bart olarak adlandırılırlar. Bunlar hücre membranına serbest a-globin zincirlerinden daha az zarar verirler. Bu nedenle u-talasemide görülen hemolitik anemi ve etkisiz eritropoiez ~-talasemidekinden daha hafiftir. Ne yazık ki, HbH'nin ve Hb Bart'ın 02'e•karşı affinitesi yüksektir. Bu nedenle, dokulara 02 ulaştırma kapasiteleri düşüktür

Morfoloji

Burada sadece Birleşik Devletler'de daha sık rastlanan j3-talasemide görülen morfolojik değişiklikler anlatılacaktır. j3-talasemi minörde anomali sadece periferik kanda görülür. Periferik kan yaymalarında eritrositler anormal şekilde küçük (mikrositik) ve soluktur (hipokromik) fakat normal şekillidir. Ayrıca bu hücrelerde yüzey alanı/hacim oranı yüksektir. Bu nedenle Hb hücrenin santral bölgesinde toplanarak koyu kırmızı renkli bir "birikinti" halini alır. Bu hücrelere hedef hücre adı verilir. j3-talasemi majörlü hastaların yaymalarında ise mikrositozis ve hipokromi daha belirgindir ve poikilositoz, anizositoz ve retikülositoz vardır. Altta yatan eritropoietik uyarıyı yansıtan nükleuslu eritrositler (normoblastlar) de görülürler.

j3-talasemi majördeki anatomik değişiklikler, diğer hemolitik anemilerde görülenlere benzer fakat daha şiddetli olurlar. Etkisiz eritropoiez ve hemoliz birlikte, eritroid öncüllerin belirgin hiperplazisine yol açar. Erken hücre formları artar. Genişlemiş olan eritropoietik kemik iliği iskeletin itramedüller boşluğunu tamamen doldurabilir, kemik korteksine ilerleyebilir, kemik büyümesini engelleyebilir ve hatta iskelet deformitelerine neden olabilir. Ekstramedüller hematopoiez ve mononükleer fagositik sistemdeki hiperplazi nedeniyle belirgin splenomegali, hepatomegali ve lenfadenopati meydana gelir.

Etkisiz eritropoietik öncüller bütün besin maddelerini tüketerek büyüme geriliğine ve kanser hastalarında görülene benzer türde bir kaşeksiye neden olur. Demir birikimini engellemek amaçlı girişimler yapılmazsa yıllar ilerledikçe şiddetli hemosiderozis ortaya çıkar.

Klinik Gidiş

Talasemi major, doğumdan sonra HbF sentezi sona erdiğinde kendini gösterir. Etkilenen çocuklarda normal gelişme bozulur ve büyüme doğumdan hemen sonradan itibaren yavaşlar. Tekrar yapılan kan transfüzyonları ile idame ettirilirler. Bu transfüzyonlar sadece anemiyi düzeltmekle kalmaz, şiddetli eritropoiezin neden olduğu iskelet deformitelerinin de azalmasını sağlar. Sadece transfüzyonlar ile ikinci ya da üçüncü defada kadar yaşam mümkündür, ancak zamanla dereceli bir şekilde demir birikimi meydana gelir.

Hem trans füze edilen eritrositlerdeki demir, hem de barçaktan fazla emilen demir birikir. Barçaktan demir emiliminin fazla olmasının nedeni plazma hepcidin seviyelerinin düşük olmasıdır. Hepcidin, demir emiliminin, etkisiz eritropoiez ile ilişkili durumlarda (B-talasemi gibi) seviyesi düşen negatif bir düzenleyicisidir. Eğer hasta demir çeliciler ile tedavi edilmezse, sıklıkla sekonder hemokromatozis sonucu kalp yetmezliği meydana gelir ve bu durum genelde ikinci ya da üçüncü dekadlarda ölüm ile sonuçlanır. Tedavi, eğer şartlar uygun ise, erken yaşta kemik iliği transplantasyonudur. Talasemi minörde ise genelde sadece hafif bir mikrositik hipokromik anemi görülür ve bu hastalar normal yaşam süresine sahiptirler. Demir eksikliği anemisinde de eritrositler benzer görünümde olduklarından, bu bölümde daha sonra anlatılacak olan uygun laboratuar testleri ile demir eksikliği anemisi olasılığı ekarte edilmelidir. ~-talasemi tanısı Hb elektroforezi ile konulur.

Düşük HbA (a22) seviyesine ek olarak, HbA2 (2ö2) seviyesi yükselmiştir. ~-talasemi majörün tanısı koyulurken genelolarak klinik özellikler temel alınır. Periferik kanda, hücre şekillerinin belirgin derecede çeşitlilik (poikilositozis) gösterdiği ağır mikrositik hipokromik anemi görülür. Retikülosit sayısı artmıştır. Hb elektroforezinde, HbA'nın ileri derecede azaldığı ya da hiç olmadığı, HbF seviyesinin de yükselmiş olduğu saptanır. HbA2 düzeyleri normal ya da artmıştır. Her iki talasemi tipinin de prenatal tanısı DNA analizi ile konulur.

HbH hastalığı (üç o-globin geninin delesyonu sonucu meydana gelir) -talasemi majör kadar ağır bir hastalık değildir. A ve globin zincir sentezi dengesi -talasemideki kadar bozulmuş değildir ve hematopoiez etkindir. Anemi orta şiddettedir, fakat hastalar genellikle transfüzyona ihtiyaç duymazlar. ~-talasemi majörde sık görülen demir birikimi bu hastalıkta nadiren ortaya çıkar. A-talasemi trait (iki a-globin geninin delesyonu sonucu meydana gelir) genellikle asemptomatiktir ve mikrositik eritrositler ve hafif anemi varlığı ile karakterizedir.

SENDE YORUM YAP!

Whatsapp