Pıhtılaşma Zinciri

Pıhtılaşma zinciri hemostaz sürecinin üçüncü bileşenini oluşturur ve trombozun başlıca elemanıdır. Bu zincire ait yollar Şekil 4-9'da şematik olarak gösterilmektedir; burada yalnız genel ilkelerden bahsedilecektir.

• Pıhtılaşma zinciri esas olarak, giderek büyüyen bir dizi enzimatik dönüşümden ibarettir. Bu sürecin her aşaması inaktif bir proenzimi proteoliz ile ayırarak aktif bir enzime çevirir. Bu süreç trombin oluşumu ile sonuçlanır. Trombin eriyebilir bir plazma proteini olan fibrinojeni,fibrin monomerlerine çevirir. Bu monomerler daha sonra polimerize olarak erimeyen bir jel yapısı oluşturur. Bu jel yapısı trombositleri ve dolaşımdaki diğer hücreleri tutup bunların üzerlerini kaplayarak kalıcı sekonder hemostatik tıkaç oluşumuna yardımcı olur. Fibrin polimerleri, faktör XIIIa'nın transglutaminaz çapraz bağlanmasını sağlayıcı etkisi ile stabilize olurlar.

• Bu yoldaki her reaksiyon, bir enzim (aktifleşmiş pıhtılaşma faktörü), bir susturta (pıhtılaşma faktörünün proenzim formu) ve bir kofaktörün (reaksiyon hızlandıncı) bir araya gelmesi ile oluşan bir kompleks ile gelişir. Bu bileşenler fosfolipid bir yüzeyin üzerinde toplanır ve kalsiyum iyonları ile bir arada tutulurlar. Böylece pıhtılaşma olayı fosfolipidden zengin (örneğin aktive olmuş trombositler yüzeyi gibi) alanlarda sınırlı kalır. Bu tarzda birbirini takip eden iki reaksiyon: faktör X'un faktör Xa'ya dönüşümü ve sonra faktör Il'nin (protrombin)faktör Ila'ya (trombin) dönüşümü Şekil d-Iü'da gösterilmiştir. Pıhtılaşma faktörlerinden faktör II, XII,IX, ve X 'un kalsiyuma bağlanması için, bu proteinler üzerindeki glutamik asit kalıntıları üzerine ek olarak y-karboksil gruplarının enzimatik olarak eklenmesi gerekmektedir. Bu reaksiyon kofaktör olarak K vitaminine ihtiyaç duyar ve kronik antikoagülasyon gereken hastalarda kullanılan kumadin ya da fare zehiri olarak kullanılan warfarin gibi ilaçlar tarafından antagonize edilirler.

• Geleneksel olarak pıhtılaşma şeması intrensek ve ekstrensek yollara ayrılır. Bu yollar faktör X'un aktivasyonu aşamasında birleşir. Ekstrensek yolun bu ismi almasının nedeni, bu yolun aktive olması için dışarıdan bir tetikleyicinin (doku faktörü) gerekmesidir. İntrensek yolun aktive olması için ise faktör XII (Hageman faktörü)'nün, cam gibi trombojenik bir yüzeyle karşılaşması yeterlidir. Bununla beraber, klinik uygulamada faydalı olmasına rağmen, bu sınıflama aslında sadece in vitro testler sırasında oluşan bir artefakttır. Gerçekte bunlar birbirinden ayrı ilerlemeyen, birçok aşamada birbirleri ile bağlantılı olan yollardır. Damar hasarı sonrası pıhtılaşma sürecinin başını çekme işi bu iki yol arasından en çok ekstrensek yol ile ilişkilidir. Bu yol, bir lipoprotein olan, hasar bölgelerinde eksprese edilen doku faktörü (tromboplastin ya da faktör III olarak da bilinir) ile aktive edilir.

• Klinik patoloji laboratuvarları, bu iki yolu değerlendirirken iki standart test kullanırlar: protrombinzamanı (PT) ve parsiyel tromboplastin zamanı(PTT).Protrombin zamanı testinde, hastanın sitratlı plazmasına (sodyum sitrat mevcut kalsiyum ile şelat oluşturarak spontan pıhtılaşmayı önler) doku faktörü ve fosfolipidler eklenerek, ekstrensek yoldaki proteinlerin(faktör VII, X, II, V ve fibrinojen) aktivitesi gözlenir. Dışarıdan kalsiyum eklenerek pıhtılaşma reaksiyonu başlatılır ve fibrin tıkaç oluşana kadar geçen süre ölçülür (genelde 11-13 saniye). Hastaya ait protrombin zamanının, normal bir grup insanın ortalama protrombin zamanına oranına International Normalized Ratio (INR) denir ve genelde bu değer kullanılır. Protrombin zamanı ekstrensek yolun aktivitesinin gözlenmesindeki rolüne ek olarak ayrıca kumadinin etkilerine de duyarlıdır. Bu yüzden kumadin ile yapılan antikoagülan tedavinin etkinliğinin monitörize edilmesinde PT kullanılır. Kumadin kulanan hastalarda ideal değer INR'nin 2 ve 3 arasında olmasıdır. Parsiyel tromboplastin zamanı testinde, hastanın sitratlı plazması önce uygun bir yüzey ile temas ettirilir(örneğin cam) ve fosfolipidler eklenir, Sonra dışarıdan kalsiyum eklenir. Bu testte intrensek yoldaki proteinlerin (faktör XII, XI, IX, VIII, X, V, II ve fibrinojen)aktivitesi gözlenir. Pıhtı oluşumu için geçen süre kaydedilir (genelde 28-35 saniye). Bu test antrensek yolun aktivitesini gözlernek dışında, akut tromboz veya emboli durumlarında verilen heparin tedavisinin etkinliğini monitörize etmekte de kullanılır.

• Trombinin, pıhtılaşma zincirindeki son basamakları katalizleme işlevine ek olarak lokal damar yapıları ve inflamasyon üzerinde çok çeşitli etkileri vardır. Hemostatik sürecin yayılmasını önlemede de roloynar. Trombin aracılı bu etkilerin çoğu, G proteinleri ile birleşen yedi transmembran proteinler ailesinin üyesi olan ve proteazlarla aktive edilen trombin reseptörleri aracılığı ile olur.

• Aktive olan pıhtılaşma zinciri, damar hasarının olduğu alanda sınırlı kalmalıdır ve bu olayın tüm damar ağına yayılımı önlenmelidir. Pıhtılaşma faktörlerinin aktive olması fosfolipidlerin açığa çıktığı alanlarla sınırlıdır. Bu pıhtılaşmanın yaygınlaşmasını önleyen yollardan biridir. Bunun dışında üç grup doğal antikoagülan pıhtılaşmayı kontrol eder: antitrombinler,protein C ve S ve doku faktörü yolu inhibitorü(TFPI).

• Antitrombinler (örneğin antitrombin III) trombinin ve faktör IXa, Xa, Xla, and XIIa gibi diğer serin proteazların aktivitesini inhibe eder. Antitrombin III endotel hücreleri üzerinde bulunan heparin benzeri moleküllere bağlanarak aktive edilir. Bu nedenle trombotik aktiviteyi azaltmak için hastaya heparin verilmesi faydalıdır .

• Protein C ve S, kofaktör Va ve VIII'i inaktive eden, K vitaminine bağımlı olan iki proteindir. Protein C'nin trombomodulin ile aktivasyonu daha önce anlatılmıştır. Protein S ise protein C'nin aktivitesinde kofaktör olarak görev yapar.

• TFPI, endotel hücreleri (ve diğer hücre tipleri) tarafından sentezlenen bir proteindir. Faktör Xa ve doku faktörü- VIIa komplekslerini inaktive eder (bkz.

• Pıhtılaşma zincirinin aktive olması ayrıca son oluşan pıhtının boyutunu azaltan fibrinolitik zinciri de devreye sokar. Fibrinoliz, büyük ölçüde plazminin enzimatik aktivitesi ile gerçekleşir. Plazmin. fibrinin yıkımında ve polimerizasyonunda roloynar. Sonuçta ortaya çıkan fibrin yıkım ürünleri de aynca zayıf antikoagülanlar olarak işlev görürler. Fibrin yıkım ürünlerinin serumdaki düzeyinin artışı, (klinik laboratuvarlar en sık D-dimer'i ölçer) dissemine intravasküler koagülasyon, derinven trombozu veya pulmoner tromboemboli gibi anormal trombotik durdurulan tanısında faydalıdır (daha sonra aynılık olarak anlatılacaktır).Plazminin dolaşırnda inaktif halde bulunan öncülü olan plazminojen, hem faktör XII-bağımlı yol ile hemde plazminojen aktivatörleri ile (PA; bkz enzimatik yıkıma uğrayarak plazmini oluşturur.

Plazminojen aktivatörlerinin en önemlisi, esas olarak endotel hücrelerinden sentezlenen ve en çok fibrine bağlandığında aktivite gösteren doku plazminojen aktivatörüdür (t-PA). (-PA'nın faydalı bir tedavi ajanı olmasını sağlayan, onun fibrine olan bu afinitesidir.Çünkü (-PA büyük ölçüde yeni gelişmiş tromboz alanlarındaki fibrinolitik aktivitenin içinde yer alır. Ürokinaz benzeri plazminojen aktivatörü (u-PA), plazmada ve diğer dokularda yer alan diğer bir plazminojen aktivatörüdür ve plazmini sıvı fazında iken aktive eder. Son olarak plazminojeni aktive eden diğer bir madde de bakteriyel bir ürün olan strepto-kinazdır. Streptokinaz ile aktivasyon, çeşitli bakteriyel infeksiyonlarda önemli olabilir. Diğer güçlü düzenleyici bileşenler gibi plazminojen aktivitesi de sıkı bir şekilde kontrol altındadır. Fazla plazminin aynam yapmadan vücudun diğer yerlerinde de trombüs eritici etki yapmasını önlemek için, serbest plazmin dolaşımdaki u2-antiplazmin ile hızlıca birleşip bir kompleks oluşturur ve böylece inaktive olur (bkz.

• Endotelyal hücreler ayrıca koagülasyon/antikoagülasyon dengesini, fibrinolizi bloke eden ve prokoagülan etki gösteren, plazminojen aktivatörü inhibitörleri (PAl) salarak düzenler. PAl'lerinin düzeyi belli başlı bazı sitokinlerle arttırılır ve muhtemelen ciddi inflamasyona eşlik eden intravasküler trombozda roloynar.

SENDE YORUM YAP!

Whatsapp