Onkogenler

Onkogenlerin varlığını gösteren kanıtlar normal bir hücreye seçilmiş tek bir DNA bölgesinin transferi o hücrenin transforme olmasına ve hızla proliferasyonuna neden olması, transforme olmuş hücrenin fareye enjeksiyonu sonucu o hücrenin bir kanser kitlesine büyümesini sağlamasıdır. Orijinal transferden sonra bu seçilmiş tek DNA bölgesinin alınması ve inaktivasyonu, transforme olmuş hücrenin diferansiye olmasını, yavaşça çoğalmasını sağlaması ve bunun bir fareye enjekte edilmesi ile kanser kitlesine dönüşmemesi diğer önemli bir kanıttır.Bir çok kanser tipleri tanı için kullandığımız belirleyicileri kana salgılar. Bu onkogenlerin protein ürünleri, kanda genellikle belirli bir düzeyde bulunmaz. Buna karşılık kanser hücreleri içinde sıklıkla fazla miktarda amp-lifiye edilirler ve/veya modifiye edilirler.

Kansere neden olan bunların varlığı değil, genlerin amplifikasyonu veya mutasyonu- dur. Bu genlerin amplifikasyonu ve/veya mu- tasyonu kanser gelişmesine, maligniteye doğru ilerleyişe, metastatik yayılıma ve hasta için kötü prognoza yol açar.Onkogenler protein ürünlerinin onkopro- tein fonksiyonları temel alınarak yedi grupta sınıflandırılabilirler. Her gene üç harfli bir isim verilir ve protein ürünü de p— olarak gösterilir (örneğin - lck ve pick, onkop- reteinler bu fonksiyonel sınıflandırmayı şu şekilde belirler;
1. Membrana bağlı protein tirosin kinaz- lar,
2. Membran büyüme faktör reseptörleri,
3. Büyüme faktörleri,
4. Özel serin/treonin kinazlar,
5. G-protein'in alfa subuniti (membrana bağlı),
6. İntrasellüler kontraktil protein-protein tirozin kinaz bileşikleri,
7. DNA transkripsiyonu kontrol eden nükleer proteinler.

İnsan kanserlerinin çoğunda 2-5 onkogen değişikliği olduğu gözlenmiştir. Bu tip değişiklikler daima en az bir membran ve bir nükleer onkoproteini içerir. Burada her birinden biri kısaca gözden geçirilmiştir.Ras onkogeninin birçok insan kanserlerinde modifiye olduğu gözlenmiştir. Rasın üç şekli vardır: N-ras, H-ras ve K-ras. Her birinde G-protein'in alfa subunitesi içinde "decode" olan beş tane identik ekson vardır. İntronlar oldukça değişkendir. N-ras nöroblastom, ma- lign melanom, lösemiler ve akciğer kanserinde; H-ras meme, akciğer ve mesane karsi- nomlarında; K-ras ise nöroblastom ile akciğer, kolon, mesane ve meme, karsinomlarm- da amplifîye olur. Her ras şeklinde, ekson I/kodon 12 ve/veya ekson II/kodon 61 deki nokta mutasyonları yanlış bir amino asidin pras'ın aktif bölgesine yerleşmesine neden olurlar. Bu gendeki böyle bir mutasyon Büyüme Faktörü/Büyüme Faktörü Reseptörü/G- Protein Kompleksi oluşturabilen, büyüme faktör uyarılarının tanınmasını sağlayan, fakat uyarıyı durduran GTPase aktivitesinden etkilenmeyen bir pras (G-Protein’in alfa su- buniti) üretilir.

Böylece bu onkoprotein (mu-tasyona uğradığı/amplifiye olduğu zaman) hücrenin Büyüme Faktörü nden devamlı bir uyarı olduğunun düşünmesine neden olur. Bunun sonucunda prolifere olmak için devamlı olarak kendi kendine stimüle olur, yani kontrolsuz hücre büyümesi ortaya çıkar.Myc onkogeninin de bir çok insan kanserinde amplifîye olduğu gözlenmiştir. Myc’nin altı şekli vardır; her şekil üç identik ekson ile oldukça değişken intronları içerir. Ekson I'in hemen öncesinde ve ekson I'in içinde promosyon ünitelerini kodlayan dört kontrol bölgesi vardır. Bu bölgeler birçok Büyüme faktörleri ve başka onkoproteinler/süpresör gen proteinleri ile kontrol edilebilirler. Bu bölgelerdeki mutasyonar, bu onkogen sisteminde amplifi- kasyonlara ve modifikasyonlara neden olabilir.

Protein ürünü olan pmyc, DNA'ya bağlanan Basic Region, Helix-Loop-Helix ve Leuci- ne Zipper olarak adlandırılan ve DNA transkripsiyonunu kontrol eden bir çok özel bölgeiçerir. Bu protein diğer transkripsiyon kontrolü altındaki protein kinazlar ile fosforile olur. Sonuçta birçok hücre proliferasyon kontrol mekanizmalarında fonksiyon gören kritik bir onkogen-onkoproteindir. Myc'in major şekilleri olan C-myc Burkitt lenfoma dahil birçok lenfoid kanser, akut lenfoblastik lösemi ve SCLC'de; N-myc Wilms tümörü, nöroblas- tom, retinoblastom, I-hücreli lenfoma ve SCLC'de; L-myc SCLC'de amplifiye olur.

SENDE YORUM YAP!

Whatsapp