Mhc Molekülleri Kazanılmış İmmünitenin Peptid Sergileme Sistemi

Mhc Molekülleri Kazanılmış İmmünitenin Peptid Sergileme Sistemi :

MHC molekülleri antijenlerin T-hücrelerce tanınmasında temeldir, MHC molekül1erindeki varyasyonlar immünolojik hastalıklarla ilişkilidir ve bu moleküllerin yapı ve fonksiyonlarının gözden geçirilmesi önemlidir. İnsan lökosit antijen kompleksi (human leukocyte antigen-HLA) olarak bilinen insan MHC'i, kromozom 6 da yer alan bir gen topluluğundan oluşur. HLA sistemi çok polimorfiktir;her loküsteki gen için birçok alternatif formu (ailelleri) vardır (>400 farklı HLA-B alleli tarif edilmiştir). Bu çeşitlilik öyle bir sistem ortaya koyar ki, MHC molekülleri tarafından T hücrelerce tarunrnak için çok geniş bir peptid dizisi sergilenebilir. Bu polimorfızm, göreceğimiz gibi, organ transplantasyonunda da ciddi bir engel oluşturur.MHC gen ürünleri kimyasal yapıları, doku dağılımları ve fonksiyonları temelinde üç sınıfa girer:

• Class i MHC molekülleri birbiriyle yakın ilişkide HLA-A, HLA-B ve HLA-C olarak tanımlanan üç loküs tarafından kodlanır (bakınız Şek. 5-4). Bu moleküllerin herbiri polimorfik bir 44-kD a zinciri ile bunun nonkovalan bağlandığı 12-kD nonpolirnorfik f32-mikroglobulinden (kromozom 15 de ayrı bir genle kodlanan) meydana gelen bir heterodimerdir. a zincirin ekstrasellüler kısmı yabancı peptidlerin CD8+ T hücrelere sunulmaları için MHC moleküllere bağlandığı bir yarık içerir.Genellikle class i MHC molekülleri hücrede sentezlenen proteinlerden oluşan peptidlere (viral antijenler gibi)bağlanır. Class i MHC molekülleri tüm çekirdekli hücrelerde bulunur, virusla enfekte bütün hücreler CTL'ler tarafından tesbit ve elimine edilebilir.

• Class II MHC molekülleri en az üç alt bölge (DP, DQ ve DR) içeren HLA-D bölgesindeki genlerle kodlanır.Class II moleküller polimorfik a ve f3alt birimlerinden oluşan nonkovalan bağlı heterodimerlerdir. MHC class II heterodimerin ekstrasellüler parçası class iMHC'deki gibi antijenik peptidlere bağlanmak için bir yarık içerir. Class I'den farklı olarak class II MHC ekspresse eden hücrelerin doku dağılımı oldukça kısıtlanmıştır. Seçici olarak başlıca APC' lerde(başlıca dendritik hücreler), makro fajlar ve B hücrelerde eksprese edilirler. Class II MHC moleküller genellikle hücre dışında sentezlenmiş proteinlerden gelişen peptidlere (ekstrasellüler bakterilerden gelişenler gibi) bağlanır. Bu CD4+ T hücrelerin ekstrasellüler patojenleri tanımasına ve koruyucu bir cevap düzenlemesine olanak verir.

• Class III proteinler kompleman komponentlerinin bazılarını(C2, C3 ve Bf) içerir. Tümör nekroz faktörü (TNF) ve lenfotoksin kodlayan genler de (LT veya TNF-(3)MHC üzerinde yerleşmiştir. Class III molekülleri ve sitokin genleri Her ne kadar class iMHC ve class II MHC ile ilişkiliyse de, peptid takdim sisteminin bir parçasını oluşturamaz ve burada daha fazla tartışılmayacaktır.Her kişi her bir ebeveyninden bir HLA anel kazanır ve böylece her lokus için iki farklı molekül eksprese eder. Bu nedenle heterozigot bir kişinin hücreleri üçü anne orijinli ve üçü baba orijinli farklı altı class i HLA molekülü ifade eder. Benzer şekilde kişi anneden ve babadan class II MHC lokusu allelleri ekspresse eder.

Bazı HLA-D a ve zincirleri karışabileceği ve birbiriyle karşılaşabileceği için class II ekspresse eden her hücre 20 kadar farklı class II MHC molekülü içerebilir.Farklı MHC allemler peptidin amin o asid sırasına bağlı olmak üzere farklı peptid parçalarına bağlanır.Farklı birçok MHC molekülünün ekspresyonu her hücrenin yaygın bir peptid antijen seti sunumuna olanak verir.Toplumda major HLA lokusleri polimorfizmi sonucu aslında sonsuz sayıda molekül kombinasyonu mevcuttur ve her bir kişi hücrelerinde özgün bir MHC antijen profili ekspres se eder. Her kişide HLA allelleri kombinasyonu HLA haplotipi olarak isimlendirilir. HLA polimorfizminin transplantasyon bağlamında anlamı açıktır.Çünkü her kişi diğer herhangi bir kişiden bir oranda farklı HLA allellere sahiptir, kişiden greft diğer herhangi bir kişide immün cevap uyandıracak ve reddedilecektir(tek yumurta ikizleri hariç). Aslında HLA molekülleri ilk doku transplantasyon denemeleri sırasında keşfedilmiştir.

Greftin HLA molekülleri sonunda greft tahribine yol açan, hem humoral hem sellüler cevap uyandırır(sonra bu bölümde tartışıldı). MHC moleküllerinin immün cevapları tetikleme yetenekleri bu moleküllere çoğu kez "antijenler" denmesinin nedenidir. MHC genlerinin polimorfizminin, kişileri akla gelebilecek hermikrobik peptide maruz kalma ve cevap verrneğe yeterli kılmak için ortaya çıktığına inanılır.T hücre uyanılmasında MHC'nin rolü immün cevapların genetik kontrolü açısından da önem taşır. Herhangi bir MHC allelinin belli bir patojenden oluşan peptid antijene bağlanma yeteneği, kişinin T hücrelerinin aslında patojeni "görüp" cevap verip vermeyeceğini tayin edecektir.Diğer bir deyişle, kişi eğer antijenik peptide bağlanabilecek ve onu T hücrelere sunabilecek MHC moleküllerine sahipse belli bir antijeni tanıyıp bir immün cevap oluşturacaktır.

Belli allelleri taşımak hem koruyucu,hem zararlı immün cevapları etkileyecektir Mesela, antijen eğer polense cevap bir allerjik reaksiyondur ve bazı HLA genlerinin kalıtımı kişileri bu hastalığa hassas kılabilir. Diğer taraftan, bir viral antijene bazı HLA allellerinin kalıtımıyla belirlenen iyi cevap verirlik, konak için yararlı olabilir.Nihayet, birçok hastalık bazı HLA allelleriyle ilişkilidir. HLA‘ ya bağlı bu hastalıklar geniş anlamda aşağıdaki sınıflarda gruplanabilir: (1) Ankilozan spondilit ve birçok postenfeksiyöz artropatileri içeren, hepsi HLAB27 ile birlikte olan, iltihabi hastalıklar ve (2) Belirli

DR allellerle birlikte olan, otoimmün endokrinopatilerin dahil olduğu otoimmün hastalıklar. Şu anda bütün bu ilişkilerin altındaki mekanizmalar anlaşılır değildir.En iyi bilinen ilişki Ankilozan spondilit ve HIA-B27 alleli arasındadır. Bu allele sahip kişiler hastalığı geliştirmeye HIA-B27 negatif olanlardan 90 kat fazla şansa(relatif risk) sahiptir. Otoimmün hastalıkları ele alırken HLA bağı tartışmasına döneceğiz.

SENDE YORUM YAP!

Whatsapp