İyonizan Radyasyonla Zedelenme
Radyasyon yüksek hızlı partiküller yada dalgalar şeklinde dolaşan enerjidir. Radyasyon, elektromanyetik dalgaları yayan enerjilerin geniş bir aralığına sahiptir: iyonize ve noniyonize radyasyon şeklinde ayılır. Ultraviyole (VV), kızıl ötesi ışık, mikrodalga ve ses dalgası gibi noniyonize radyasyon enerjisi bir moleküldeki atomları hareket ettirebilir ya da onların titreşmesine neden olabilir. Ancak bu enerji bağlı elektronların atomlardan ayılması için yeterli değildir. Buna karşılık iyonize radyasyon sıkıca bağlı olan elektrondan yerinde sökecek kadar yeterli enerjiye sahiptir.
Bir reaksiyon zincirinde elektronların diğer moleküllerle çarpışması elektronların sakınımına neden olur. Bu olay iyonizasyon olarak adlandırılır. İyonize radyasyonun ana kaynakları: (1) Çok yüksek frekanslı elektromanyetik dalgalar olan x-ışını ile y-ışını ve (2) yüksek enerjili nötronlar, alfa partikülleri (iki proton ve iki nötrondan oluşur) ve aslında elektronlar olan beta partikülleridir. Birleşik Devletleri nüfusunun aldığı iyonize radyasyonun total dozunun yaklaşık % 18 kadarı insan üretimidir ve büyük bir bölümü medikal alet ile radyoizotoplardan kaynaklanmaktadır. İyonizen radyasyon medikal uygulamada zorunludur. Ancak, iki yanı keskin kılıç gibidir. Kanser tedavisinde, tanısal görüntüler nede ve terapötik ya da tanısal radyoizotoplar olarak kullanılmaktadır. Ancak, iyonizan radyasyon aynı zamanda mutajenik, karsinajenik ve teratojeniktir. Aşağıdaki terimler iyonize radyasyonun dozunu, emilimini ve maruziyetini ifade etmek için kullanılırlar
• Röntgen (R), 1928 de tanımlanan radyasyon ölçüsünün ilk birimiydi. Radyasyona marufiyeti ölçer. Ancak günümüzde pek kullanılmıyor. X ya da y radyasyonun havada oluşturduğu elektriksel yükün miktarını göstermektedir (1 R iyonize radyasyona maruz kalma, havada her cm3 içinde 2 milyar iyon çiftinin oluşmasına neden olur).
• Gray (Oy) hedef doku tarafından absorbe edilen enerjiyi ifade eden bir birimdir. Dokunun 104 ergs/gm enerjiyi absorbe etmesine karşılık gelmektedir. Santigray (cOy) dokunun her bir gramının 100 ergs enerjiyi absorbe etmesidir ve bu da dokunun maruz kaldığı 100R' eşdeğerdir.
• Sievert (Sv) radyasyonun fıziksel etkilerinden çok biyolojik etkilerine bağlı olan eşdeğer dozun birimini ifade eder. Radyasyonun çeşitli tiplerinin meydana getirdikleri zedelenmenin boyutu aynı absorbe edilmiş doz için farklıdır. Bu farklılık eşdeğer bir doz ile dengelenmekte ve tek tip bir ölçü birimi oluşturulmaktadır. Eş-değer doz sievert birimini ifade etmekte ve 'absorbe edilen doz (Gray olarak ifade edilen) x radyasyonun göreceli biyolojik etkinliğine (RBE) karşılık gelmektedir.
RBE radyasyonun tipine, radyasyona maruz kalan dokunun hacmine ve tipine, maruz kalma süresine ve bazı diğer biyolojik faktörlere (aşağıda tartışılacak) bağlıdır. Örneğin vücuda giren enerjinin eşdeğer miktarı avem radyasyonu formunda ise, y ışınları daha uzun ve derin bir seyir sırasında enerjisini tüketir ve dokunun her bir birimi için daha hafif bir zedelenme oluşturmasına karşılık, alfa partikülleri sınırlı bir alanda ağır bir zedelenmeye neden olacaktır. Bilgisayarlı tomografı (BT) ve diğer nükleer tıp işlemleri X ışınlarının etkili dozunu genellikle milisievert (mSv) olarak ifade etmektedirler. Örneğin, tek film göğüs x-ray'in etkili radyasyon dozu yaklaşık olarak 0.01 mSv'dir. Ancak buna karşılık göğüs bilgisayarlı tomografı taramasının dozu 6-8 mSv'dir.
• Curie (Ci) spontan olarak parçalanan radyonüklidin (radyoizotopun) her saniyedeki parçalanmalarını ifade etmektedir. Bir Ci her saniyedeki 3.7 parçalanmalara eşittir. Radyasyonun fıziksel özelliklerine ek olarak, onun biyolojik etkileri yoğun olarak aşağıdaki faktörlere bağlıdır:
• Prolifere dokuların duyarlılığı. İyonizan radyasyon DNA'yı zedelediği için, hızlı bölünen hücreler dinlenme evresindeki hücrelere göre daha duyarlıdır. DNA transkripsiyonunu bozan çok yüksek doz dışında, DNA zedelemesi bölünmeyen hücrelerde yaşamla bağdaşır. Ancak, mitoz sırasında onarılamayacak derecede DNA zedelenmesi olan hücreler ölürler. Çünkü kromozom anormallikleri normal bölünmeyi önler. Bu nedenle anlaşılacağı üzere, yüksek hücre dönüşünü (tura over) olan gonadlar, kemik iliği, lenfoid doku ve gastrointestinal sistemin mukozası gibi dokular radyasyona çok duyarlıdır ve etkilenmeden sonra zedelenme kendini erken dönemde gösterir. Beyin ve miyokardiyum gibi bölünme özelliği olmayan hücrelere sahip dokular, hayati moleküllerin transkripsiyonun etkileyen çok yüksek dozlar dışında hücre ölümünden etkilenmezler.
• Vasküler zedelenme. Dokular birçok hücre tipinden oluştuklan için, radyasyonun etkileri karmaşıktır. Radyasyona orta derecede duyarlı olan endotel hücrelerinin zedelenmeleri, kan damarlanın daralmasına veya tıkanmasına neden olabilir. Böylece bu zedelenme kronik iskemik atrofiye ve parankimal hücrelerin iyileşme sürecinin aksamasına yol açabilir. Beyin hücrelerinin radyasyona duyarlılığı düşük olmasına karşın, radyasyondan sonra vasküler zedelenme dokularda radyasyon zedelenmesinin geç etkilerinin ortaya çıkmasına neden olabilir.
• Alınma oranı. Radyasyonun alınma oranı biyolojik etkiyi önemli şekilde değiştirir. Işınsal enerjinin etkisi kümülatif olmakla birlikte, bölünmüş dozlarda alınması hücrelere aralarda bazı hasarların onancı için izin verir. Bu yüzden bölünmüş dozlarda alınan ışınsal enerji, ancak aralardaki onarım süresi yetersizse kümülatif etki gösterir. Tümör radyoterapisi, şu prensipten yaralanır: Normal hücreler genellikle tümör hücrelerinden daha çabuk onanlma ve iyileştirilme yeteneğine sahip olduklarından kümülatif radyasyon zedelenmesinden kurtulurlar.
• Hipoksi. İyonize radyasyon doğrudan DNA'yı• zedeleyebilir (doğrudan hedef teorisi); ancak, daha sıklıkla suyun radyolizisinden kaynaklanan serbest radikalleri oluşturarak ya da moleküler oksijenle etkileşime girerek dolaylı yoldan zedeler (dolaylı yoldan hedef teorisi). Bu yüzden, hipoksim dokular göreceli olarak radyasyon zedelenmesine karşı dirençlidir. Bu oksijen etkisi tümörlerin radyoterapisinde önemlidir. Hızlı büyüyen tümörlerin orta kısmı daha az vaskülarizedir ve bu nedenle radyo terapiyi daha az etkili yapabilecek kadar hipoksik olabilir.
• Alan boyutu. Radyasyon alanının boyutu, sonuçlan büyük oranda etkiler. Büyük alanlara verilen küçük dozlar öldürücü olabilirken, küçük çevresi korunmuş bir alana verilen yüksek doza karşı vücut kendini koruyabilir.
DNA Zedelenmesi ve Karsinogenezis
En önemli hedef DNA olduğu için, iyonize radyasyon bölünmekte olan hücreleri öldürür ve mutasyonlar ile kromozomal anormalliklerin bir sonucu olarak yıllar ya da dekadlar sonra ortaya çıkan gecikmiş etkiler görülebilir. İyonize radyasyon, DNA da tek ve çift sarmal kırıklar, DNA ve proteinler arasında çapraz bağlar, temel zedelenme gibi pek çok tip zedelenmeye neden olabilir. Hayatta kalan hücrelerde basit defektler memeli hücrelerinde bulunan çeşitli enzim onarım sistemleri tarafından onanlabilir.
Bu onana sistemleri, zedelenmeden sonra sinyal iletimini başlatan ATM ve hücre siklusunu DNA'nın onancı için geçici olarak yavaşlatan ya da onanlaşmayan hücrelerin apopitozisini tetikleyen p53 gibi genlerin aktivasyonu aracılığıyla hücre siklusunun düzenlenmesiyle bağlantılıdır. Ancak, çift sarmal kırıklar onarılamadan kalıcı olabilir yada lezyonun onancı mutasyonlar oluşturarak kusurlu olabilir. Eğer hücre siklusu kontrol noktasında işlev görmezse (örneğin, p53 deki mutasyondan dolayı) anormal hücreler ile kararsız genomlar hayatta kalır ve sonunda tümör oluşturacak olan anormal klonlar olarak büyüyebilir.
Fibrozis
Kanser için radyasyon tedavisinin en yaygın görülen sonucu, radyasyon alanına giren dokularda fibrozisin gelişmesidir. Fibrozis, radyasyondan haftalar ya da aylar sonra ölü parankimal hücrelerin yerinin bağ dokusu ile yer değiştirmesi şeklinde gerçekleşir ve skar ile yapışıkların (adhezyonlann) oluşumuna neden olabilir. Zaten söz edildiği gibi, iyonize radyasyon vasküler zedelenmeye ve bunun sonucu olarak da doku iskemisine neden olur. Vasküler zedelenme, iyonize radyasyonla doku kök hücrelerinin öldürülmesi, inflamatuar reaksiyona ve fibroblast aktivasyonuna neden olan kemokinler ile sitokinlerin salınımı; radyasyon aracılıklı fibrozisin gelişmesine katkı sağlayan belli başlı faktörlerdir.
Morfoloji
Işınsal enerjinin zedelenmesinden hayatta kalan hücreler, kaybolma (delesyon), kırıklar, yer değiştirmeler (translokasyonlar) ve kopmalar (fragmantasyonlar) gibi çok çeşitli kromozomal yapısal değişikler gösterir. Mitotik iplikçikler sıklıkla düzensiz hale gelebilir; poliploidi ve anoploidi ile karşılaşılabilir. Nükleer şişme ve yoğunlaşma ile kromatinin kümelenmesi gözükebilir; bazen nükleer membran bozulabilir. Apopitozis görülebilir. Anormal nükleer morfolojinin bütün şekilleri oluşturulabilir. Pleomorfik nükleuslu ya da birden fazla nükleuslu dev hücreler gözükebilir ve radyasyona maruz kalmadan sonra yıllar içinde kalıcı olabilir. Işınsal enerjinin son derece yüksek doz düzeylerinde hücre ölümünün bir belirleyicisi olarak nükleer piknoz ya da lizis hızlı bir şekilde gözükebilir. Işınsal enerji, DNA ve nükleusu etkiiemesine ek olarak, sitoplazmik şişme, mitokondriyal distorsiyon ve• endoplazmik retikulumun dejenerasyonunu içeren çeşitli sitoplazmik değişiklikleri başlatabilir. Sitoplazma membranı bozulur ve fokal defektler görülebilir. Hücresel pleomorfizm, dev hücre oluşumu, nükleustaki değişiklikler ve mitotik şekiller radyasyondan zedelenen hücreler ve kanser hücreleri arasındaki benzerlikler arasındadır. Bu benzerlik, radyasyondan etkilenen dokularda, tümör hücresi bulunup bulunmadığını saptamaya çalışan patologlar için can sıkıcı bir sorundur.
Hadyasyona uğrayan dokularda ışık mikroskopik düzeyde vasküler değişiklikler ve interstisyel fibrozis belirgindir. Hemen radyasyon sonrası dönemde, damarlarda sadece dilatasyon görülebilir. Daha sonra ya da daha yüksek dozlarda, endotelyal hücre şişinesi, vakuolizasyon, hatta kapiller ve Venüsler gibi küçük damarların duvarlarının total nekrozu ile parçalanmalarını da içeren çeşitli dejeneratif değişiklikler görülebilir. Etkilenen damarlar yırtılabilir veya tromboze olabilir. Daha sonra, radyasyona uğrayan dokulardaki damarlarda belirgin daralma, vasküler lümenin tıkanması ve medianın kalınlaşması ile karakterli kollajenöz hyalinizasyon ve endotel hücresi proliferasyonu görülebilir. Bu anda genellikle radyasyon alanında skarlaşmaya ve büzülmeye yol açan interstisyel kollajen artışı meydana gelir.
Organ Sistemlerine Etkiler
Radyasyon zedelenmesinin ana sonuçlarını göstermektedir. Zaten söz edildiği gibi, en duyarlı organlar gonadlar, hemapoetik ve lenfoid dokular ile gastrointestinal sistem mukozasıdır. Çeşitli organlarda radyasyona akut maruz kalmanın etkileri için tahmin edilen eşik değerleri Tablo 8-7' de gösterilmiştir. Burada hematopoetik ve lenfoid sistemlerdeki değişiklerin yanı sıra, iyonize radyasyonun çevresel ve mesleki maruz kalmanın neden olduğu kanserler de kısaca tartışılacaktır:
• Hematopoetik ve lenfoid sistemler. Hematopoetik ve lenfoid sistemler ışınsal zedelenmeye aşırı duyarlıdır ve burada özel bir yer tutacaktır. Yüksek dozlarda ve geniş alanlara uygulanması, radyasyonun uygulanmasından sonraki saatler içinde dalak ve lenf nodlanrıda etkileyerek şiddetli lenfopeni oluşturur. Radyasyon, dolaşan kandaki ve dokulardaki (lenf nodlan, dalak, timus, bağırsaklar) lenfositleri doğrudan parçalar. Ölümcül olmayan dozlarda radyasyona dayanabilen prekürsörlerden dejenerasyon hemen başlar ve haftalar ile aylar içinde, kandaki lenfosit sayısının normale dönmesini sağlarlar. İlk başta dolaşan granülosit sayı-sı yükselebilir; ancak ilk haftanın sonuna doğru düşmeye başlar ve ikinci haftanın sonunda sıfıra yakın düzeylere düşebilir. Hasta yaşarsa, normal granülosit sayısının oluşması iki-üç aylık bir süreyi gerektirebilir. Trombositler de benzer şekilde ancak daha geç etkilenir ve düzelme de granülositlerden biraz daha geç olur.
Kemik iliğindeki eritrosit prekürsörlerini içeren hematopoetik hücreler de ışınsal enerjiye çok duyarlıdır. Eritrositler radyasyona dirençli olmalarına karşın iki üç hafta içinde ortaya çıkan anemi, kemik iliği zedelendiğinden aylarca sürebilir.
• çevresel maruz kalma ve kanser gelişimi. Mutasyona uğramış, bölünme yapabilen bir hücre kanseröz olabilecek potansiyele sahiptir. Bu yüzden herhangi bir organın radyasyona maruz kalması sonucunda tümör sıklığı artar. Kanser gelişme riskini artıran radyasyon düzeyini belirlemek çok zordur. Öldürücü dozun altında ancak göreceli olarak yüksek dozlar, artmış risk ile birliktelik gösterir. Hiroşima ve Nagasaki' deki atomik bombalamadan hayatta kalanlarda çeşitli organlardaki tümörlerin (tiroid, meme ve akciğer gibi) ve löseminin sıklığında, Çernobil kazasından hayatta kalanlarda ve radyoaktif kalıntılara maruz kalan Pasifik adalarında yaşayanlarda tiroid kanserlerinde artış olduğu bildirilmiştir.
• Mesleki maruz kalma ve kanser gelişimi. Radon, uranyumun kendiliğinden bozulmasından oluşan ve her yerde bulunabilen bir ürünüdür. Karsinojenik ajanlar alfa partikülü yayan iki radon bozulma ürünüdür (polonyum-214 ve -218 ya da "radon kızları") ve yarılanma ömürleri kısadır. Bu partiküller akciğerde birikirler ve uranyum madencilerinde kronik maruz kalma akciğer karsinomalanna neden olabilir. Riskler, madenlerde bulunanlarla karşılaştırıldığında radon düzeyleri çok yüksek evlerde de vardır. Ancak, ortalama ev ortamlarında radonun akciğer kanser riskine bir katkısının olabileceğini gösteren kanıt yok yada çok azdır.
Total Vücut Radyasyonu
Vücudun büyük bir kısmı radyasyona maruz kaldığında, küçük dozlarda bile çok zararlı etkiler görülebilir. Bir Sv'nin altındaki dozlar belirti oluşturmaz ya da minimaldir. Ancak yüksek dozlara maruz kalırca akut radyasyon sendromu olarak bilinen etkilere neden olabilir. Bu durum gittikçe artan yüksek dozlarda hematopoetik dokuları, Gİ sistemi ve MSS'ni etkileyebilir. İyonize radyasyona tüm vücudun maruz kalması ile ilişmişi sendromlar.