İmmünosüpresyon

İmmünosüpresyon : Domuzlarda, sıçanlarda, köpeklerde ve insanda hepatik allograft rejeksiyonun kontrolü, diğer solid organ rejeksiyonlarından daha kolaydır. Her ne kadar hepatik rejeksiyon kolay kontrol edilebilirse de, immünosupresyon yapılmadığı veya yetersiz olduğu durumlarda akut rejeksiyon fulminant greft kaybına yol açar.Karaciğer transplantasyonu sonrası sepsis görülme insidansı ise diğer solid organ transplantasyonlarına göre daha yüksektir. Postoperatif ilk yıl içinde hastaların %20-25'i infeksiyonlar sonucu kaybedilir, bu mortalite- nin büyük çoğunluğu transplantasyon sonrası 90 gün içinde olmaktadır. Dolayısıyla planlanacak immünosupresif tedavide, bir tarafta infeksiyonlara yatkınlığın artması, diğer tarafta ise ciddi rejeksiyon tehdidinin azaltılması göz önünde bulundurulmalıdır.Karaciğer transplantasyonundaki immünosupresif protokoller, böbrek transplantasyonundaki deneyimler üzerine kurulmuştur.

İlk 5 insan karaciğer allograft alıcısında ikili ilaç tedavisi (azatioprin ve prednizon) kullanılmış, takip eden hastaların büyük çoğunluğunda ise 1966-79 yılları arasında üçlü ilaç tedavisi (azatioprin, prednizon ve antilenfosit globülin [ALG]) ugulanmıştır. Bir kısım hastada azatioprin yerine siklofosfamid kullanılmış ancak bir üstünlünlüğünün gösterileme-mesi ve hemorajik sistit riskini taşıması nedeni ile kullanımı sınırlı kalmıştır.Önceleri renal transplantasyonda kullanılmaya başlanan siklosporin, 1980 de Calne ve arkadaşları tarafından karaciğer transplantasyonunda kullanılmış ve bu karaciğer transplantasyonunda yeni bir dönemi başlatmıştır. İlk birkaç vakada ilaç tek başına kullanılmış, daha sonra Starzl ve arkadaşları siklosporini prednizon ile kombine kullanmaya başlamışlardır. Bu 2 ilaçla birlikte azati- oprin ve ALG'nin kullanılması karaciğer başta olmak üzere tüm organ transplantasyon sonuçlarım etkilemiş, 1980'lerden önce %35 olan 1 yıllık sağkalım oranı iki katına, hatta düşük risk grubu hastalarda üç katma çıkmıştır.Kortikosteroidler, renal transplantasyonun ilk günlerinden itibaren immünosupresif tedavinin önemli bir komponenti olmuştur.

Steroidler, in vitro olarak hem IL-1 hem de IL-2 yapımını inhibe ederler. IL-2 yapımının supresyonu, lökotrien B4 yapımının kortikos- teroid ile inhibisyonu sonucu olabilir. Mono- sitlerin, makrofajlara diferansiyasyonu da inhibe olur. Uygun, akrabalar arası böbrek transplantasyonlarında azotioprin ve siklosporin rejeksiyonu kontrol edebilirken, kadavradan yapılan transplantasyonlarda protokole muhakkak prednizon eklemek gerekmektedir.İmmün sistem üzerindeki potent etkilerinin yanında steroidler, gelişme geriliği, yara iyileşmesinde gecikme, osteoporoz ve avaskü- ler nekroz, katarakt, diabet, obesite, peptik ülserasyonlar ve psikiatrik bozukluklara yol açabilmektedir.Bazı merkezlerde steroid tedavisine, ameliyat sırasında karaciğerin revaskülarizasyo- nu ile birlikte lg metilprednizolon verilerek başlanmakla beraber, bu uygulamanın ek bir faydası olmadığını düşünerek metilprednizo- lonu postoperatif 3 mg/kg dozunda başlayıp 1 hafta içinde 0,3 mg/kg'a düşülmesinin yeterli olduğunu düşünenler de vardır. İdame dozu erişkinde 0.15-0.20 mg/kg, çocukta 0.3 mg/kg'dır.Rejeksiyon tedavisinde, iki gün arka arkaya lg metilprednizolon bolus verilmesi ile akut rejeksiyonların %75'inin geri döndüğü biyopsi izlemleri ile gösterilmiştir.

Rekürren rejeksiyonlarda 2 günlük bolus tedavinin tekrarlanmasıile yine %75 geri dönüş sağlanır. Son yıllarda rekürren rejeksiyonlarda OKT3 ile iyi sonuçlar alınmaktadır, özellikle steroi- de rezistan rejeksiyonlarda bu en etkili tedavidir.Sitotoksik Ajanlar: Nonspesifik olarak hızlı çoğalan hücre gruplarını etkileyen iki ajan - azatioprin (Îmuran) ve siklofosfamid (Cytoxan), transplantasyonlarda başarılı olarak kullanılmaktadır. Azotiopürin iyi absorbe olur ve karaciğerde hızla 6-merkaptopürine dönüşür, dolayısı ile etkili olabilmesi için karaciğerin fonksiyon görüyor olması gerekir.Kemik iliği supresyonu, pruritus, hepatit ve pankreatit ve neoplazi gelişmesine neden olabilir. Daha az sıklıkla alopesi ve stomatit gelişebilir. Bu ilacın en önemli dezavantajları, kemik iliği supresyonu ve etkinlik ile ciddi toksisite sınırının dar olmasıdır.Antilenfosit Globülin: 1953 de, antilen- fosit serumun immün cevabı durduğu ve greft rejeksiyonunu geciktirdiği bulunmuştur. İlk klinik çalışma 1967’de Starzl ve arkadaşları tarafından böbrek alıcılarında yapılmıştır. Antilenfosit serum, insan lenfositlerine karşı immünize edilen hayvanların serumlarından hazırlanır. Serum, poliklonal bir ürün olduğundan, T hücrelerine karşı antikorların yanında non-lenfoid hücrelere karşı antikorları da içerir.

Antilenfosit globülin, indüksiyonda ve antirejeksiyon tedavisinde kullanılmıştır. Son yıllarda renal toksisite yada postoperatif akut tübüler nekroz nedeni ile siklosporin kullanılamayan hastaların idame tedavisinde kullanılmaktadır. Ancak bu ilacın uzun süreli kullanımı ile meydana gelen immün depresyon sonucu, özellikle CMV infeksiyonu olmak üzere ciddi viral infeksiyonlar görülebilmektedir.Monoklonal Antikorlar: Monoklonal antikorlar, mürin hibridlerinden hazırlanırlar, birçok preparatı olmakla birlikte bir pan- T celi antikoru olan OKT3, klinikte en fazla kullanılanıdır. İnsan renal transplantasyon hastalarında OKT3 tedavisi ile dolaşımdaki T lenfositleri hızla temizlenir. Potent immünosupresif etkisi hem renal hem hepatik allog- raftlarda gösterilmiştir. Kullanımı genellikle akut rejeksiyon tedavisine sınırlıdır, ancakbirçok merkez ilacı akut tübüler nekroza bağlı oligürisi olan böbrek alıcılarının indüksiyon tedavisinde kullanmaktadır. Akut karaciğer rejeksiyonunda da kullananlar olmakla beraber, kısa süreli bolus kortikosteroid tedavisinin başarısı nedeni ile birçok merkezde ikinci bir ilaca ihtiyaç duyulmamaktadır.

Dozu erişkinler için 5 mg/gün, çocuklar için 2.5 mg/gün’dür, tedaviye 10 gün devam edilir. Yan etkisi ilk infüzyondan 1/2-1 saat sonra başlayan ateştir, bronkospazm, pulmoner ödem ve sirkulatuar kollaps da bildirilmiştir, bu nedenle ilk dozun acil müdahale edilebilecek şartlarda verilmesi uygun olur. Bir başka dezavantajı da ek immünosupresyon gerektiren rebound rejeksiyona neden olabilmesidir. Bu etki karaciğer transplantasyonunda, böbrek transplantasyon alıcısındaki kadar dramatik değildir.Siklosporin: Günümüzde karaciğer transplantasyonunda kullanılan primer im- münosupresif ilaç siklosporindir. İlacın birçok avantajı yanında yol açtığı bazı sorunlar nedeni ile ideal immünosupresif tedavi koşullarını sağlayamamaktadır. Siklosporin, Tricho- derma polysporum adı verilen mantarın me- tabolitidir. 1972’de Dreyfus tarafından bulunmuş, 1976'da Borel immün sistem üzerindeki etkilerini tanımlamıştır. Uzun süre deneysel transplantasyon modellerinde denenmiş, köpeklerde kütanöz papillomalar, maymunda lenfoma, tedavi için gereken dozun 2-3 katı dozlarda verildiğinde görülmüştür.

İnsanda önce renal transplantasyonda denenmiş ve iki beklenmedik komplikasyon ortaya çıkmıştır. Rejeksiyonu önleyici dozlarda insanda nefrotoksik olduğu ve diğer immünosupresif tedavi ile beraber kullanıldığında lenfoma gelişme riski taşıdığı görülmüştür. Akut renal yetmezlik yanında siklosporinin yüksek dozda kronik kullanımında, progresif renal yetmezlik riski taşıdığı belirlenmiştir. Doz azaltılması ile bu problemin önüne geçilebilmek- tedir. 5 mg/kg'ın altında verilen siklosporin, azatioprin ve düşük doz prednizon ile desteklendiğinde siklosporine bağlı böbrek hasarı önlenebilmektedir. Bu üçlü tedaviyi kullanmak yerine serum kreatinin seviyesi 2 mg/dl'yi geçtiğinde siklosporin dozunu azaltmayı tercih edenler de vardır.İn vitro olarak siklosporin, proliféré olan T hücrelerine 500 ng/ml üzerindeki dozlardasitotoksik iken, IL-1 ve IL-2'nin selektif inhi- bisyonu 30 ng/ml konsantrasyonunda gerçekleşir. Siklosporin, IL-1 yapımı ile birlikte IL- l'e olan cevabı da azaltır. Sitotoksik T lenfositlerinin aktivasyonunu inhibe ederken, sup- resör T hücrelerinin gelişimini artırır.

Oral alimim takiben siklosporin absorbsi- yonu yavaştır ve tam olmaz. Yarı ömrü 0.6-2.3 saat arasındadır. Siklosporin yağda çözündüğünden, ciddi karaciğer hastalığı olanlarda absorbsiyonu çok düşüktür.İlacın kan seviyesi, kan veya plazma seviyelerinin en düşük olduğu bir sonraki ilaç dozundan 1 saat önce ölçülmelidir.Karaciğer transplantasyonu yapılan hastalarda immün cevap çok farklılık gösterir. Bu farklılığa yol açan etkenler:

1) hastanın yaşı (>60),
2) karaciğer yetmezliğinin derecesi (S.Bil.>20),
3) hepatik allograft fonksiyonlarının kalitesi,
4) renal fonksiyonlar,
5) periope- ratif beslenme durum,
6) perioperatif ve ope- ratif kan transfüzyonları (>5 ünite) ve
7) sis- temik sepsistir.

Bunların dışında HLA uyumluluğu ve karaciğer hastalığının tipi de etkili olabilmektedir. Bu nedenle bütün hastalara aynı doz şeması uygulanamaz. Siklosporin ilk 14 gün veya T tüp klemplenene kadar i.v. verilir, daha sonra orale geçilir. Diare gibi ab- sorbsiyon bozukluğu olan hastalarda yeterli kan düzeyi i.v. uygulama ile sağlanır. Tablo 3'te immünosupresif doz şeması verilmiştir.Her ne kadar siklosporin transplantasyonda yeni bir dönemi başlatmışsa da, nefro- toksisite, nörotoksisite, gingival hiperplazi, hirsutizm ve hipertansiyon nedeni ile kullanımı sınırlı olabilmektedir. Bu nedenle yeni im- munosupresif ajanların arayışı devam etmektedir.Yeni immünosupresif ajanlardan FK506, siklosporine göre daha potent bir ajan olmasına karşılık daha az nefrotoksiktir, hipertansiyona ve gingival hiperplaziye neden olmaz.

Hirsutizmde görülmez ancak tam tersine saç dökülmesi yapabilir. FK506, Streptomyces tsukubaensis'den izole edilen bir makrolid laktondur. İntravenöz formunun yarı ömrü 9- 12 saattir. Etki mekanizması siklosporinle hemen hemen aynıdır. Siklosporin kullanan hastada akut rejeksiyon sırasında kullanıldığında başarılı sonuçlar alınmıştır.Bunun dışında Mycophenolate mofetil (RS-61443), Brequinar sodium, Rapamycin, 15-Deoxycspergualin, Prostaglandin E analoğları gibi çeşitli ajanlarda deneysel ve klinik çalışmalar sürdürülmektedir.

SENDE YORUM YAP!

Whatsapp