Glikoz 6-Fosfat Dehidrogenaz Eksikliği

Eritrosit ve eritrosit membranı endojen ve eksojen oksidan maddelerin neden olduğu hasarlara karşı oldukça duyarlıdır. Normalde hücre içi redükte glutation (GSH) bu oksidan maddeleri inaktive eder. GSH üretimi için gerekli olan enzimleri etkileyen anomaliler eritrositlerin oksidatif hasara karşı kendilerini koruyamamalarına neden olur ve hemolitik anemilere yol açar. Bu tip anemilerin prototipi ve en sık görüleni glukoz-6-fosfat dehidrogenaz (G6PD) eksikliğinden kaynaklanır. G6PD geni X kromozomu üzerindedir. G6PD'nin 400'den fazla genetik varyantı tanımlanmıştır, fakat bunların çoğu hastalık ile ilişkisizdir. Bunların en önemlilerinden biri olan G6PD Avaryandı Birleşik Devletler'de zenci erkeklerin yaklaşık % lü'unda görülür. G6PD A-normal enzim aktivitesine sahiptir fakat yarı ömrü kısadır. Eritrositler protein sentezi kapasitesine sahip olmadığından, eskimiş G6PD Aiçeren eritrositlerde enzim aktivitesi giderek azalır ve bu hücreler oksidan hasara daha duyarlı hale gelirler.

G6PD eksikliği, hasta oksidatif stres yaratan herhangi bir çevresel faktöre (en sık olarak infeksiyonlar ve ilaçlar) maruz kalana kadar semptomsuzdur. Sorumlu tutulan ilaçlar arasında antimalaryal ilaçlar (örn; primakin), sulfonamidler, nitrofurantoin, fenasetin, aspirin (yüksek dozlarda) ve K vitamini türevleri sayılabilir. Daha sık olarak, hemoliz ataklaru infeksiyonlar tarafından tetiklenir. Enfeksiyonlar, normal konak cevabı olarak fagositik hücrelerin serbest radikaller üretmesine neden olurlar. Bu ajanlar hidrojen peroksit gibi oksidanlar üretirler. Hidrojen peroksit GSH tarafından yok edilir. GSH bu olay sırasında okside glutationa dönüşür. G6PD eksikliği olan hücrelerde GSH'nın rejenerasyonu aksadığından, hidrojen peroksid globin zincirleri gibi diğer eritrosit komponentlerine saldırmak için "serbest" kalır.

Globin zincirlerinin sülfhidril grupları oksidasyona duyarlıdır. Okside Hb denatüre olarak çökelir ve Heinz cisimcikleri adı verilen intrasellüler inkluzyonlar oluşturur. Bu irıklüzyonlar hücre membranına hasar vererek intravasküler hemolize yol açarlar. Daha az hasar gören diğer hücrelerin şekil değiş-tirebilme yetenekleri azdır ve bu hücrelerdeki çıkıntı yapan Heinz cisimcikleri dalaktaki fagositler tarafından "koparılmaya" çalışılırken hücrelerin membranıarı zarar görür ve "ısırılmış hücreler" adı verilen hücrelere dönü-şürler (Şekil 12-7). Bütün bu değişimler eritrositlerin dalak sinüslerinde tutularak fagositler tarafından yok edilmesi ile sonuçlanır (ekstra vasküler hemoliz). İlaç nedenli hemoliz, akut olarak görülür ve klinikte değişik şiddetlerde olabilir. Tipik olarak, hastalarda 2-3 günlük bir durgunluk döneminden sonra hemoliz belirtileri ortaya çıkar. G6PD geni X kromozomunda bulunduğundan etkilenmiş olan erkek bireylerin bütün eritrositlerinde enzim aktivitesi eksiktir. Bunun yanında, heterozigot kadınlarda, bir X kromozomunun gelişigüzel inaktivasyonu nedeniyle birbirinden farklı iki tip eritrosit populasyonu vardır. Eritrositlerin bir kısmının normal olmasına karşılık, bir kısmında G6PD enzimi eksiktir.

Etkilenen erkekler oksidatif hasara çok daha duyarlı iken, çoğu taşıyıcı kadınlar, çok fazla miktarda eksik enzimli eritrosit taşıyanlar (istenmeyen iyonizasyon adı verilen tesadüfi durum) dışında asemptomatiktirler. G6PD A-durumunda ise, enzim eksikliği yaşlı eritrositlerde daha belirgin olduğundan bu hücreler parçalanmaya daha duyarlıdırlar. Kemik iliği yeni (genç) eritrositler üreterek dengeyi korurken, hemolize neden olan ilaca devam edilse bil hemoliz azalır. Daha çok Orta Doğu'da görülen Akdeniz tipi G6PD gibi diğer varyantlarda ise enzim eksikliği ve bunun sonucu olarak gelişen hemoliz daha ağırdır.