Genetik Hastalıklar

Genetik Hastalıklar :

İnsan genom projesinin tamamlanması insanlarda görülen hastalıkların araştırmalarında önemli bir dönüm noktası olmuştur. Daha önceleri 100.000 gen olduğu tahmin edilirken, bugün artık insanda yaklaşık olarak 30.000 gen olduğu bilinmektedir. Sonuçta tüm hastalıklar gen yapısını veya gen ekspresyonundaki değişiklikleri ilgilendirdiğinden,"gerıetik yapımızın" tanımlanması kalıtsal olduğu kadar,sonradan edinilmiş hastalıkların da bugüne kadar bilinmeyen yönlerinin ortaya çıkmasını sağlayacaktır. Günümüzdeki güçlü yeni teknolojiler insan gen dizisinin hastalıkların analizi için kullanılmasına olanak sağlamaktadır. Örneğin DNA ve RNA mikro array'leri hasta dokularda aynı anda binlerce genin ekspresyonunun taranmasında kullanılabilmektedir. Bu şekilde "moleküler profil" çıkarılması malign hastalıkların araştırmalarında da önemli bir yöntem haline gelmiştir.

Son zamanlara kadar gen araştırmalarının ana hedefi proteinleri kodlayan yapısal genlerin bulunması olmuştur.Oysa son çalışmalar göstermektedir ki pek çok gen protein kodlamamaktadır, ancak bu genlerin ürünlerinin önemli "düzenleyici" fonksiyonları vardır. Bu grupta yer alan genler arasında en son tanımlananlar mikroRNA (miRNA)adı verilen, küçük RNA moleküllerini kodlayan genlerdir. miRNA'lar diğer RNA'ların aksine protein kodlamazlar,fakat gen ekspresyonunu baskılarlar. miRNA ile gen ekspresyonunun baskılanması bitkilerden insanlara kadar tüm canlı organizmalarda olan bir özelliktir, dolayısıyla gen düzenlenmesinin temel mekanizması olmalıdır. Gen düzenlenmesi üzerine önemli etkilerinden dolayı miRNA'lar hem normal gelişimsel yolakların, hem de kanser gibi patolojik durumların anlaşılmasında çok önemli bir yere sahiptir. Gen ekspresyonunun miRNA'larla baskılandığının anlaşılması günümüzde o kadar önemli bir buluş olarak kabul edilmektedir ki, Andrew Fire ve Craig Mello bu buluşlarını 1998' de yayınladıktan sekiz yıl sonra, 2006' da fizyoloji ve tıp alanında Nobel ödülünü almışlardır.

Son tahminlere göre insan genomunun yaklaşık %3'ü,yani yaklaşık 1000 gen miRNA'ları kodlamaktadır. mikA genlerinin transkripsiyonu ile primer mikroRNA transkriptleri (pri-rniRNA) ortaya çıkar. Bunlar hücre çekirdeğinde premiRNA adı verilen başka bir yapıya dönüştürülür. Özel taşıyıcı proteirılerin yardımıyla pre-miRNA sitoplazmaya taşınır ve burada "dicer" ("doğrayıcı) adı verilen bir enzimle kesilerek 21-30 nükleotid uzunluğundaki matür rniRNA'lar ortaya çıkar. Bu aşamada rniRNA hala çift zincirlidir. Daha sonra miRNA çözülür ve her bir zincir "RNA-induced silencing complex"(RISC) adı verilen bir multiprotein kompleksine katılır.miRNA dizisi ve onun hedefi mRNA arasındaki baz çiftleşmesi sonucu RISC ya mRNA'nın ayrılmasına yol açar ya da onun translasyonunu baskılar.

Böylece hedef mRNA'nın sentezlendiği gen post-transkripsiyonel olarak baskılanmış olur. miRNA genlerinin sayısının protein kodlayan genlerin sayısından çok daha az olmasına bağlı olarak, bir miRNA pek çok hedef geni sessizleştirebilmektedir. miRNA'nın hedef genleri spesifik olarak seçmesi ndeki mekanizmalar i e henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Gen sessizleştirilmesiyle ilgili bir diğer RNA türü olan siRNA (small interfering RNA) da miRNA'ya benzer şekilde davranmaktadır. Ancak miRNA'nın aksine, siRNA'nın öncülleri hücreye dışandan, araştırmacılar tarafından konmaktadır. Dicer ile kesilmeleri ve RlSC yoluyla çalışmaları ise aynı miRNA'da olduğu gibidir. Günümüzde siRNA'lar gen fonksiyonlan üzerinde çalışmak için önemli bir araç haline gelmektedir. Önümüzdeki yıllarda tedavi amaçlı olarak spesifik genleri baskılamak için, örneğin gen ürünleri neoplastik transformasyona neden olan onkogenlerin sessizleştirilmesinde, kullanılabilirler.

İnsan genetiğindeki bu yeni gelişmeleri gözden geçirdikten sonra, insanlardaki hastalıklar eski yıllardan beri kullanılan ve hala geçerliliğini koruyan bir sınıflama ile üçe ayrılabilir: (1) genetik olarak belirlenen hastalıklar, (2)hemen hemen tamamen çevreselolarak belirlenen hastalıklar, (3) hem genetik hem de çevresel etkilerin katkısının olduğu hastalıklar. Ancak çevresel kaynaklı olduğu düşünülen pek çok hastalığın moleküler temellerinin anlaşılması, bu sınıflamayı biraz bulanıklaştırmıştır. Eskiden mikrobiyal infeksiyonlann yalnızca çevresel etkilerle oluştuğu düşünülürken, bugün bireyin genetik yapısının immün cevabını ve mikrobiyal infeksiyonlara karşı duyarlılığını önemli ölçüde etkilediği bilinmektedir. Tüm bu etkileşimlerin karmaşıklığına rağmen, genetik yapının birçok hastalığın ortaya çıkmasında ve şiddetinde belirleyici değilse bile oldukça önemli bir rol oynadığına şüphe yoktur.

Pek çok sık görülen hastalıkta genetik katkının rolünün tahmin edildiğinden çok daha fazla olduğu bir gerçektir.Araştırmalar üniversite hastanelerine yatan çocuk hastaların %20 kadarının genetik kökenli hastalıkları olduğunu göstermektedir. Aslında bu buzdağının sadece görünen kısmıdır. Gebeliğin ilk üç ayında olan spontan düşüklerin yaklaşık %50'sinde krornozom hastalığı olduğu gösterilmiştir, daha pek çok düşükte de büyük olasılıkla gen mutasyonlan mevcuttur. Bağımsız olarak var olabilen mutasyonlar, toplumda genetik hastalıklar için geniş bir rezervuar oluşturur.

Bazı pediatrik hastalıklar genetik kökenli olduğu için,bu bölümde gelişimsel ve pediatrik hastalıklar genetik hastalıklarla birlikte tartışılacaktır. Ancak tüm genetik hastalıkların bebeklik ve çocukluk döneminde ortaya çıkmadığı, birçok pediatrik hastalığın da genetik kökenli olmadığı unutulmamalıdır. Genetik kökenli olmayan pediatrik hastalıklar grubuna organ sistemlerinin immatür olması sonucu ortaya çıkan hastalıklar girmektedir. Bu kapsamda, sık kullanılan üç terimi açıklamak yararlı olacaktır: herediter (kalıtsal), familyal (ailesel) ve konjenital (doğumsal).

Kalıtsal hastalıklar arıne-babadan geçer, gametler ile kuşaktan kuşağa iletilir; bu nedenle aileseldir.Konjenital ise "doğumda var olan" demektir. Ancak burada bazı konjenital hastalıkların genetik olmadığını hatırlamakta yarar vardır (konjenital sifilis gibi). Diğer taraftan, tüm genetik hastalıklar da konjenital değildir; örneğin Huntington hastalığı ancak 30-40 yaşlannda bulgu vermeye başlar.Normal insan genetiğini gözden geçirmek bu kitabın kapsamı dışında olsa da, genetik hastalıkları daha iyi anlamak için bazı temel bilgileri burada hatırlatmak faydalı olacaktır

SENDE YORUM YAP!

Whatsapp