Apoptoz Mekanizmaları

Apoptoz Mekanizmaları :

Apoptoz, nükleoproteinlerin yıkıma uğratıldığı ve ardından hücrenin parçalara ayrıldığı aktif bir enzimatik süreçtir. Moleküler mekanizmaları ele almadan önce, hücre ölümünün bu yolağının morfolojisini gözden geçirmekte yarar vardır. Apoptozdaki asıl olay, kaspaz (caspase) adı verilen enzimlerin aktifleşmesidir. Bunlar, proteinleri aspartik artıkların ardından kesen sistein proteazlardır.

Aktif kaspazlar çok sayıda hedefi parçalar; bunu izleyerek, DNA'yı parçalayan nükleonlar ve muhtemelen nükleoproteinler ile hücre iskeletini parçalayan enzimler aktive olurlar. Kaspazların aktifleşmesi, pro- ve anti-apoptotik moleküler yolaklar arasındaki çok duyarlı bir dengeye bağlıdır. Kaspaz aktifleşmesinde iki ayna yolak birleşir; mitokondriyal yolak veölüm reseptörü yolağı. İkisi arasında ilişkiler olabilirse de bunlar farklı durumlarda başlatılır, farklı moleküller ile gerçekleştirilir, fizyolojide ve hastalık durumlarında farklı roller üstlenirler.

Apoptoz Mekanizmaları Morfoloji


Hematoksilen eozin boyalı kesitlerde apoptotik hücreler, parlak eozinofilik sitoplazmalı yuvarlak veya oval kitleler biçiminde görülebilirler. Çekirdekler, kromatin yoğunlaşmasının değişik aşamalarını sergiler ve sonuçta karyoreksis gösterirler. Bu durum moleküler düzeyde DNA'nın nükleozom büyüklüğünde parçalara ayrılması ile kendini gösterir. Hücreler hızla büzüşür, sitoplazmik tomurcuklar oluşturur; sitozol ve organeller içeren, membran ile çevrili apoptotik cisimciklere ayrışırlar. Bu tomurcuklar hızla dışarı atıldıkları ve inflamatuar bir yanıt oluşturmadan fagosite edildikleri için, yüksek düzeydeki apoptoz bile histolojik olarak saptanamayabilir.

Apoptozun Mitokondriya(İntrensek) Yolağı

Mitokondrilerde apoptozi başlatabilen birkaç protein bulunur. Bunlar arasında sitokrom c ve endojen sitozolik apoptoz inhibitörlerinin antagonistleri bulunur. Hücrenin yaşamını sürdürmesi ile ölmesi arasındaki seçim; prototipi Bcl-2'olan ve 20'den çok protein içeren bir protein ailesi tarafından Kontrol edilen mitokondrilerin geçirgenlik derecesi tarafından belirlenir. Hücreler büyüme faktörlerinden, trofik hormonlardan yoksun kaldıklarında; DNA'yı zedeleyen ajanlarla karşılaştıklarında veya kabul edilemez düzeyde hatalı katlanmış protein içerdiklerinde, bir grup sensor aktifleşir.

Senyörlerin Bcl-2 ailesinden olan bazıları, ailenin pro-apoptotik iki üyesi olan Bax ve Bak'ı aktifleştirir. Bunlar; dimerize olur, mitokondriyal membranın yaprakları arasına girer ve sitokrom c ile diğer mitokondriyal proteinlerin sitozole geçebileceği kanallar meydana getirirler. İlişkili başka sensörler, anti apoptotik moleküller olan Bel-2 ve Bcl-xj '! (aşağıya bakınız) inhibe ederek ayın sonuca, mitokondrilerden sitozole protein geçişine, katkıda bulunurlar.

Sitokrom c başka kof aktörlerle birlikte kaspaz 9'u aktifleştirirken, başka proteinler de apoptoz inhibitörü olarak görev yapan kaspaz antagonistlerinin etkinliğini engellerler.Net sonuç, kaspazların zincirleme aktifleşmesiyle çekirdeğin parçalanmasıdır. Hücreler büyüme faktörleri veya diğer yaşam uyarıları ile karşılaşırlarsa, Bcl-2 ailesinin anti-apoptotik üyelerini aktifleştirirler; bunların başlıca ikisi Bcl-2'nin kendisi ve Bcl-xj dir,

Bu proteinler, Bax ve Bak'ı antagonizme ederek mitokondriyal pro-apoptotik proteinlerin sitozole çıkışını sınırlarlar. Büyüme faktörlerinden yoksun kalan hücreler yalnızca pro-apoptotik proteinleri aktifleştirmekle kalmayıp aynı zamanda Bel-2 ve Bel-XL düzeyini de düşürür ve dengeyi hücre ölümüne doğru kaydırırlar. Aşağıda da ele alacağımız gibi; mitokondriyal yolak, apoptoz durumlarının çoğundan sorumlu gibi görünmektedir.

Apoptozun Ölüm Reseptörü (Ekstrensek) Yolağı

Çoğu hücrede ölüm reseptörü olarak adlandırılan ve apoptozi tetikleyen yüzey molekülleri bulunur. Bunların çoğu tümör nekrozis faktörü (TNF) reseptör ailesinin üyesidir ve sitoplazmik bölümlerinde başka proteinlerle etkileşmeyi sağlayan "ölüm bölgesi" bulunur. Ölüm reseptörlerinin prototipieri tip i TNF reseptörü ve

Fas'dır (CD9S). Fas ligandı(FasL), başlıca aktif T lenfositlerde görülen bir membran proteinidir. Bu T lenfositler, Fas dışa vurumu gösteren hedeflerle karşılaştıklarında; Fas molekülleri Fas-L ile çapraz bağlanır ve birlikte, en son kaspaz-8'i de bağlayacak olan adaptör proteinleri bağlarlar. Çok sayıda kaspaz molekülünün yan yana gelmesi bunların aktifleşmelerine ve zincirleme kaspaz reaksiyonuna yol açar. Pek çok hücre tipinde kaspaz-8, Bel-2 ailesinin Bid adlı pro-apoptotik bir üyesini aktifleştirerek mitokondriyal yolağı da besleyebilir. İki yolağın birlikte aktifleşmesi hücre için ölümcüldür.

Bazı hücresel proteinler, özellikle de FLIP olarak adlandılar kaspaz antagonisti, ölüm reseptörü sonrası kaspaz aktifleşmesini engeller. İlginç olarak, bazı virüsler FLIP homologları üretirler ve bunun, virüslerin enfekte hücreleri hayatta tutmasının bir mekanizması olduğu öne sürülmüştür. Ölüm teseptörü yolağı, kendi dokulanna tepki veren lenfositlerin ortadan kaldırılmasında ve bazı sitotoksik Tlenfositlerin hedef hücreleri ortadan kaldırmasında rol oynar.

Apoptotik Hücrelerin Ortadan Kaldırılması

Apoptotik hücrelerin membranlarında onların fagositozunu uyaran birtakım değişimler gerçekleşir. Normal hücrelerde fosfatidilserin plazma membranının iç yaprağında yer alırken, apoptotik hücrelerde bu molekül dış yaprağa döner ve makrofajlar tarafından tanınır. Apoptoz ile ölmekte olan hücreler, fagositleri ortama çağıran eriyebilir faktörler de salarlar. Bu, ölü hücrelerin ikincil membran zedelenmesi göstererek hücre içeriklerini inflamasyon neden olabilecek biçimde ortama bırakmacandan önce hızla ortadan kalınmalarını kolaylaştırır.

Bazı apoptotik cisimcikler, fagositler tarafından tanınan yapışkan glikoproteinler eksprese ederken; makrofajların kendileri de apoptotik hücrelere bağlanan (ama canlı hücrelere bağlanmayan) proteinler üretebilirler. Bunlar, ölü hücreleri fagositoz için işaretlemiş olur. Apoptotik hücrelere bağlanmada ve onların fagositozunda rol oynayan çok sayıda makrofaj reseptörü tanımlanmıştır. Apoptotik hücrelerin bu fagositoz süreci öylesine etkindir ki, ölü hücreler iz bırakmadan yok olur ve hemen hiç inflamasyon görülmez.

Nekroz ve apoptoz arasındaki farkları ne kadar Vurguladıysak da bu iki hücre ölümü biçimi birlikte ve mekaniktik olarak ilişkili de olabilir. Örnek olarak, apoptozda görülen DNA zedelenmesi poly-ADP(riboz)polimoreaz adlı bir enzimi aktifleştirir; bu da, hücredeki nikotinamid adenin dinükleotid depolarını boşaltarak ATP düzeylerinde düşmeye ve en sonunda nekroza yol açar. Gerçekten, iskemi gibi sık görülen durumlarda bile, başlangıçta görülen hücre ölümü kısmen apoptoze bağlanabilir. İskeminin ağırlaşmasıyla, daha ileri dönemde baskın hücre ölümü tipi nekroz olur.

SENDE YORUM YAP!

Whatsapp